Il Liceo Scientifico viene istituito e riconosciuto con D. M. del 22/05/1953, anche se come istituto autorizzato presso il principe di Piemonte "Opera Nazionale Mezzogiorno d'Italia" operava già dal 1950/51 con una classe di quattordici allievi. 

Dall'anno scolastico 1956/57 il Liceo raggiunge un corso completo, in maggioranza frequentato da alunni interni al collegio, così come facilmente si desume dal numero di coloro che beneficiavano dell'esonero delle tasse per essere figli di orfani o invalidi di guerra.

Con l'anno scolastico 1957/58 si assiste ad un notevole aumento degli alunni che optano per gli studi Liceali Scientifici al punto che la classe prima fa registrare una presenza di 38 alunni. Da registrare, per l'anno in esame, che su un totale di 114 iscritti, 55 risultavano figli di "caduti per la Patria".

Nell'anno scolastico 1962/63 il Liceo Scientifico viene annesso al Liceo Ginnasio "Quinto Orazio Flacco", con un numero di iscritti pari a 112 alunni.

La vera storia del Liceo Scientifico comincia solo con l'anno scolastico 1963/64 quando con Decreto del Presidente della Repubblica diventa istituto autonomo.

Nello stesso anno il Liceo Scientifico statale comprende una sezione staccata in Lagonegro.

Raggiunta l'autonomia, il Liceo Scientifico Statale rimarrà come sede centrale in Potenza, presso l'Istituto Principe di Piemonte fino all'anno scolastico 1965/66. L'anno successivo il liceo Scientifico si trasferirà in via Mazzini e assumerà anche la denominazione di "Galileo Galilei".

Negli 1966/68 vengono istituite le sedi staccate di Muro Lucano, Marsiconuovo, Sant'Arcangelo, Laurenzana e Filiano.

Mentre le sedi staccate di Sant'Arcangelo, Muro Lucano e Marsiconuovo raggiungeranno l'autonomia, quella di Laurenzana rimarrà fino al 2004 come sede annessa al Liceo Scientifico "Galilei". La sede di Filiano rimarrà in attività fino al 1984/85.

Tra il 1983 e il 1985 i corsi sono gradualmente trasferiti nella nuova sede di Via Anzio. I locali vengono ulteriormente ampliati, grazie al contributo del Congresso degli Stati Uniti d’America, anche con la costruzione di passerelle di collegamento fra padiglioni, palestre e Aula Magna.

L'aumento vertiginoso e costante delle iscrizioni, a partire dalla seconda metà degli anni ottanta, le dimensioni raggiunte negli anni successivi - 70 classi, comprese le cinque della sezione staccata di Laurenzana, con una popolazione scolastica di oltre 1.600 alunni - rendeva sempre più impellente l'istituzione di un secondo liceo scientifico, che avveniva con Decreto dell'Ufficio Scolastico Regionale per la Basilicata datato 28 gennaio 2004